David Gorski, 22 de julio de 2019

La creencia clave del movimiento antivacunas moderno en las últimas dos décadas ha sido que las vacunas causan, contribuyen o predisponen a los niños al autismo. Generalmente se piensa que esta creencia particular se originó en 1998 con la publicación de la serie de casos de 12 niños en los que el médico y científico Andrew Wakefield reportó una asociación entre la vacunación contra el sarampión, la paperas y la rubéola (MMR) y el autismo, que se publicó en The Lancet. Sin embargo, la idea precede a la publicación fraudulenta de Wakefield. Después de todo, un abogado le pagó generosamente a Wakefield para hacer una "investigación" que pudiera utilizar para demandar a los fabricantes de vacunas en nombre de padres de niños con autismo. La serie de casos de Wakefield fue retractada finalmente debido alos fallos de fraude científico, y Wakefield perdió sulicencia médica, pero eso no importó. La idea de que las vacunas causan autismo es la desinformación antivacunas que con más frecuencia alimenta el movimiento, que Wakefield continúa aprovechando, después de producir, con Del Bigtree, una película de propaganda antivacuna disfrazada de documental, VAXXED.

La idea tampoco se limita a la vacuna MMR. Otra cepa de creencias antivacunas atribuye el autismo al mercurio en el conservante timerosal que se usaba en muchas vacunas infantiles hasta 2001, mientras que otros afirman que es "demasiado pronto", y otros culpan a los fragmentos de ADN en las vacunas que cruzan la barrera hematoencefálica y causan neuroinflamación. Muchas son las vacunas a las que se culpa por el autismo, y muchos los mecanismos biológicos falsos propuestos por los que las vacunas supuestamente "causan autismo", pero al final siempre se trata de las vacunas. Siempre. Los antivacunas niegan que el autismo tenga componentes genéticos importantes. Incluso cuando reconocen un componente genético, intentan desviarlo afirmando que la responsable del autismo es una "susceptibilidad genética" a la "lesión de la vacuna" y no principalmente la genética.

Por todo esto los antivacunas generalmente atacan cada vez que sale un estudio que informa sobre un componente genético significativo del autismo y los trastornos del espectro autista. Esto sucedió la semana pasada, cuando se publicó el estudio más grande de este tipo, que abarca cinco países y dos millones de sujetos. El estudio concluyó que los trastornos del espectro autista dependen en un 80% de genes heredados. Antes de tratar sobre el estudio en sí, así fue como se reportó en  WebMD:

Los hallazgos podrían abrir nuevas puertas a la investigación sobre las causas genéticas del autismo, que según los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades de Estados Unidos afecta ahora a uno de cada 59 niños en ese país.

También podría ayudar a calmar los temores de que el autismo sea causado por factores maternos: el peso de la madre, el modo o el momento del parto, o la ingesta de nutrientes, por ejemplo. El nuevo estudio encontró que el papel de los factores maternos es "inexistente o mínimo".

En cambio, "los resultados del estudio actual proporcionan la evidencia más sólida que conocemos hasta la fecha de que la mayor parte del riesgo de trastornos del espectro autista proviene de factores genéticos", dijo un equipo dirigido por Sven Sandin, investigador epidemiológico del Instituto Karolinska en Estocolmo, Suecia.

El nuevo estudio podría ayudar a disminuir el interés público en las supuestas, pero no comprobadas, causas "ambientales" del autismo, como las vacunas. El movimiento antivacunas ("anti-vaxxer") sigue citando ampliamente datos desacreditados y fraudulentos que vinculan la vacunación infantil con el autismo.

Me temo que la última parte es una ilusión. Cada vez que un nuevo estudio proporciona evidencia de una causa genética del autismo, los antivacunas tienden a duplicarse y atacan el estudio. ¿Resistirá los ataques este estudio? En el aspecto científico, probablemente (como explicaré en un momento), ¿pero qué tal en la guerra de las relaciones públicas contra las vacunas? ¿Quién sabe?

Los genes, no el entorno, son el principal impulsor de los TEA [Trastornos del Espectro Autista, ADS por sus siglas en inglés].

El estudio en discusión, "Asociación de factores genéticos y ambientales con el autismo en una cohorte de cinco países", fue publicado en línea en JAMA Psychiatry el 17 de julio por un grupo multinacional de investigadores dirigido por Sven Sandin, epidemiólogo del Instituto Karolinska en Estocolmo. Suecia. Los investigadores sentaron las bases en la introducción así:

El trastorno del espectro autista tiene orígenes tanto genéticos como ambientales. La investigación sobre los orígenes genéticos de los TEA ha implicado de manera consistente variaciones heredadas comunes y raras (heredabilidad). Sin embargo, la evidencia muestra que hay otras influencias genéticas no heredadas que podrían estar asociadas con la variación de un rasgo.Dados los orígenes prenatales de los TEA, una fuente importante de tales influencias genéticas podrían ser los efectos maternos.El término 'efectos maternos' se utiliza para describir la asociación de un fenotipo materno con los TEA en la descendencia (es decir, las influencias genéticas no heredadas que se originan en las madres, más allá de lo que hereda la descendencia). Los efectos maternos se han asociado con una proporción sustancial de la variación en varios rasgos asociados con los TEA, incluidos el parto prematuro y el coeficiente intelectual.La investigación sobre los orígenes no genéticos ha indicado con frecuencia un papel para las exposiciones ambientales exclusivas de diferentes miembros de la familia (el entorno no compartido), por ejemplo el parto por cesárea.En contraste, la contribución de las exposiciones ambientales que hacen que los miembros de la familia sean similares (es decir, el entorno compartido), ha sido incierta.

Un metaanálisis de estudios en gemelos estimó que la heredabilidad está en el rango del 64 al 91%, y tres estudios basados en la población, en Suecia, estimaron recientemente que la heredabilidad de los TEA es del 83, 80 y 66%.Entre los cálculos anteriores de heredabilidad surgidos de los estudios de gemelos y de familias (tabla electrónica 1 en el suplemento), sólo un estudio ha estimado los efectos maternos, reportando que su contribución a los TEA es modesta, si acaso la hay. Las estimaciones de la contribución del entorno compartido varían del 7 al 35%, pero varios estudios estiman que la contribución es cero.Por lo tanto, aunque el origen y desarrollo de los TEA han sido investigados durante medio siglo, siguen siendo controvertidos.

Debo señalar aquí que, aunque existe controversia, la mayoría de las estimaciones citadas se encuentran dentro de un rango bastante reducido, por lo que pienso que cuánto contribuye la genética al desarrollo de los TEA no es realmente *tan * controvertido. Sea como fuere, me siento obligado a discutir brevemente un punto antes de profundizar en el meollo del estudio, para responder a la pregunta: "¿Qué queremos decir con 'genético'?" El público en general, dada la manera en que se informa sobre este tipo de problemas, a menudo piensa que 'genético' significa que hay un solo gen (o un puñado de genes) responsable de un rasgo, enfermedad o afección. Eso es, por supuesto, muy simplista. Si bien hay rasgos y enfermedades que pueden determinarse por un solo gen, los rasgos más complejos dependen de muchos genes y pueden verse afectados por muchas variantes de esos mismos genes. Lo que los estudios de este tipo estiman es qué tanto de la susceptibilidad al autismo se debe a la heredabilidad. La otra cosa que necesita saber es que, para los propósitos de este tipo de modelo, los factores maternos y ambientales que afectan el riesgo de autismo son básicamente todo lo demás que no es heredable. Volveremos a este punto más tarde.

Así que esto es lo que hicieron los investigadores. Examinaron las historias clínicas de más de dos millones de niños nacidos en partos únicos en Dinamarca, Finlandia, Suecia, Israel y Australia occidental entre 1998 y 2012. Para Suecia, Finlandia y Australia occidental, los investigadores incluyeron todos los nacimientos entre el 1 de enero de 1998 y el 31 de diciembre de 2007, mientras que para Israel incluyeron todos los nacimientos entre el 1 de enero de 2000 y el 31 de diciembre de 2011. Todos fueron rastreados para hacer un diagnóstico de TEA desde el nacimiento hasta el 31 de diciembre de 2014, en Suecia; 31 de diciembre de 2013, en Dinamarca; 31 de diciembre de 2012, en Finlandia; 31 de diciembre de 2014 en Israel; y 1 de julio de 2011 en Australia occidental. Se dio seguimiento a los niños hasta los 16 años. Dinamarca, Finlandia, Suecia e Israel proporcionaron diagnósticos clínicamente comprobados de registros nacionales de pacientes, mientras que los datos de Australia occidental se obtuvieron de un servicio prestado por el gobierno y de un registro de beneficios con diagnósticos de autismo clínicamente comprobados. De la cohorte, a 22,156 se les diagnosticó un trastorno del espectro autista, para una prevalencia de 1.1% en el grupo. Los datos se analizaron desde el 23 de septiembre de 2016 hasta el 4 de febrero de 2018.

Como es de esperarse, los autores utilizaron Modelos de Efectos Mixtos Lineales Generalizados para estimar los efectos geneticos y ambientales sobre el riesgo de padecer ASD y desorden autista, usando datos de tres generaciones en las bases de datos examinadas para construir familias que varian en su nivel de parentezco, y por lo tanto, son informativos para el modelado genetico. Estos incluían hermanos cde padre y madre y primos relacionados a través de sus madres (primos paralelos maternos o mPCs, por sus siglas en inglés), o primos de otras relaciones. La verdad es que no soy estadístico, por lo que el meollo de las estadísticas está fuera de mi alcance. (Si un estadístico quiere intervenir en los comentarios, trato de nunca ser demasiado orgulloso para aprender algo. Como dijo Harry Callahan en Magnum Force: "Un hombre debe conocer sus limitaciones".)

Las conclusiones clave del estudio fueron las siguientes:

• La mediana (intervalo de confianza del 95%) de heredabilidad de los TEA para toda la cohorte se estimó en 80.8% (73.2 -85.5%).

• Para los países nórdicos combinados, las estimaciones de heredabilidad variaron del 81.2% (73.9 -85.3%) al 82.7% (79.1 -86.0%).

• Las estimaciones de heredabilidad específicas por país variaron del 50.9% (25.1 -75.6% en Finlandia) al 86.8% (69.8 -100% en Israel).

• Se estimó que el efecto materno oscilaba entre 0.4 y 1.6%, y en todos los modelos utilizados el intervalo de confianza (IC) del 95% incluía cero, lo que significa que las estimaciones de los efectos maternos no eran distinguibles de cero. Esto llevó a los autores a concluir que sus modelos no apoyaban una contribución significativa de los efectos maternos. El término 'efectos maternos ' se utiliza para describir la asociación de un fenotipo materno con los TEA en la descendencia (es decir, las influencias genéticas no heredadas que se originan en las madres, más allá de lo que hereda la descendencia). Los efectos maternos se han asociado con una proporción sustancial de la variación en varios rasgos asociados con los TEA, incluidos el parto prematuro y el coeficiente intelectual.

• Las estimaciones de los efectos genéticos, maternos y ambientales para el trastorno autista fueron similares con los TEA.

Los autores hicieron una variedad de análisis de sensibilidad para determinar si el cambio de sus aportaciones tuvo un efecto importante en las estimaciones, pero éstas se mantuvieron bastante sólidas. Los autores señalan los siguientes puntos fuertes en su estudio:

El punto más fuerte de este estudio es el uso de múltiples muestras poblacionales grandes con datos a nivel individual en pedigrí de tres generaciones. Nuestros datos se basaron en el seguimiento prospectivo y los sistemas de salud con acceso igualitario. Este enfoque, seguir a todos los participantes desde el nacimiento utilizando registros de población, evita el sesgo debido al autoinforme y la recopilación retrospectiva de datos. También reduce los sesgos de selección debido al estatus de la enfermedad o factores como la educación de los padres. Además de proporcionar un poder estadístico excepcional, el estudio aborda directamente la preocupación por la ausencia de réplica en los resultados de la investigación, replicando resultados en cinco países y sistemas de salud.

Y sus limitaciones:

Este estudio tiene varias limitaciones. A pesar del gran tamaño de su muestra general, el tamaño efectivo de la muestra para los países individuales estaba limitado por la baja prevalencia de TEA. La especificación errónea es otra limitante potencial. La primera especificación errónea en potencia surge de la posible violación del supuesto de independencia entre la genética y el medio ambiente. Si esta correlación no se incluye específicamente en el modelo, sus componentes se incorporarán principalmente a la estimación del componente de variación genética, lo que podría sesgar la estimación de heredabilidad. La dirección del sesgo dependerá del signo de la covarianza entre los factores genéticos y ambientales.La segunda especificación errónea surge de las interacciones plausibles gen-ambiente que no fueron modeladas y que también podrían sesgar la estimación de heredabilidad. La dirección del sesgo dependerá de si el componente ambiental es familiar y si el rasgo es multifactorial.

Por supuesto, en el caso del autismo y los TEA, podría no quedar claro cuáles son esas "interacciones plausibles entre el gen y el medio ambiente". Por supuesto, como se verá, los antivcunas se aferraron a ese problema. Sin embargo, antes de llegar a eso, echemos un vistazo al editorial adjunto, "La arquitectura del riesgo de Trastorno del Espectro Autista: ¿qué sabemos y hacia dónde nos dirigimos?" por Amandeep Jutla, Hannah Reed y Jeremy Veenstra-VanderWeele, que señala:

El estudio de Bai et al resume y confirma de manera elegante, utilizando el conjunto de datos más grande hasta la fecha, una verdad clave sobre la arquitectura de riesgo de TEA: el trastorno es altamente heredable, con factores ambientales que, aunque importantes, contribuyen relativamente menos a su variación que los factores genéticos. ¿Hacia dónde nos dirigimos?

Un próximo paso claro es separar la heredabilidad de los TEA en componentes que puedan identificarse en series de datos genéticos moleculares que crecen constantemente. Los datos más sólidos de TEA implican variantes de número de copia de novo y variantes de nucleótido único de novo raras en al menos 99 genes, muchos de los cuales están involucrados en la señalización sináptica o en la regulación de la expresión de otros genes, lo que sugiere vías convergentes. Es importante destacar que, en un estudio de gemelos, estas variantes no heredadas (de novo) serían compartidas por un par de gemelos monocigóticos, pero no por gemelos dicigóticos y, por lo tanto, contribuirían a una estimación del riesgo genético. En un estudio familiar como éste, las variantes de novo no se capturan en la estimación del riesgo genético, porque no se comparten entre los miembros de la familia que no son gemelos. Dichas mutaciones raras, en cambio, aterrizarían en la variación restante no explicada por el riesgo genético hereditario o ambiental compartido.

Por supuesto, si es cierto que las variantes genéticas de novo (nuevas no heredadas) juegan un papel importante en la patogénesis del autismo y los TEA (y en este análisis aparecerían en el componente de riesgo ambiental no compartido), entonces es posible, incluso probable, que la contribución genética de los TEA realmente haya sido subestimada en este estudio. Jutla et al también señalan:

La contribución del medio ambiente al riesgo de TEA parece ser mucho menor que la contribución de la genética, sin embargo, los posibles factores de riesgo ambiental a menudo reciben una atención desproporcionada por parte del público y de los medios de comunicación, incluso cuando son desacreditados (como en el caso de los miedos a las vacunas). Quizá esto se deba a que los factores de riesgo ambiental son modificables, al menos en principio. Incluso con una contribución menor al riesgo, vale la pena enriquecer la comprensión de los factores de riesgo ambientales, que siguen siendo relativamente poco estudiados.Algunos factores de riesgo identificados, como el parto prematuro o las complicaciones del parto, ya son objetivos de los esfuerzos de salud pública por otros motivos. Otros, como un intervalo de embarazo reducido o una infección durante el embarazo, también pueden ser modificables si los mecanismos de riesgo subyacentes pueden entenderse mejor.

Irónicamente, uno de esos factores ambientales potencialmente modificables es la infección congénita de rubéola, que aumenta enormemente el riesgo de autismo en los niños y, con más ironía, se puede prevenir con la vacunación de la madre con la vacuna triple viral (MMR, por sus siglas en inglés). En cualquier caso, el problema con las afirmaciones anteriores es éste. Para los antivacunas, los principales "factores de riesgo ambiental para el autismo" = vacunas, vacunas, vacunas, vacunas, vacunas, y luego todo lo demás. (De hecho, tal vez debería haber puesto "vacunas" diez veces en lugar de cinco.) En efecto, he dicho antes que un daño adicional causado por el movimiento antivacunas (además de reducir la aceptación de las vacunas y, por lo tanto, hacer que varias poblaciones sean susceptibles a brotes de enfermedades prevenibles mediante la vacunación), es que su creencia fanática de que las vacunas causan autismo (1) ha desviado la financiación y el esfuerzo de investigación hacia estudios repetitivos que buscan correlaciones entre las vacunas y el autismo y (2) puede haber hecho que los investigadores sean más reacios a estudiar factores de riesgo ambiental potencialmente plausibles para el autismo debido a la asociación con la pseudociencia antivacuna y, por supuesto, los ataques inevitables cuando encuentran posibles factores de riesgo ambiental para el autismo que no les gustan a los antivacunas (cualquier cosa que no sean vacunas).

Un último problema que se señala en el editorial es que, aunque la población estudiada era geográficamente diversa, no era tan étnicamente diversa como uno quisiera. Además, los tamaños más pequeños de las poblaciones israelíes y australianas estudiadas dificultan una comprensión clara de si las contribuciones al riesgo de TEA pueden diferir geográficamente, lo que lleva a una mayor variabilidad en la estimación de la contribución genética a los TEA y el autismo en esos países. Por lo tanto, estoy de acuerdo en que es poco probable que las estimaciones del riesgo genético sean mucho más precisas con estudios familiares adicionales, pero también estoy de acuerdo en que "sería útil que los hallazgos se replicaran en países no occidentales o con mayor diversidad étnica".

Los antivacunas contraatacan

No es sorprendente que a los antivacunas no les guste este estudio. La razón por la que no les gusta es que entre ellos es prácticamente un evangelio que el autismo y los TEA no son principalmente afecciones genéticas, sino más bien causadas por el medio ambiente, específicamente las vacunas, aunque con frecuencia se confunden al atribuir las condiciones a las vacunas y "otros factores ambientales" y "toxinas". Tampoco es sorprendente que el primero en atacar el estudio (al menos por lo que pude encontrar) fue James Lyons-Weiler. Lo hemos visto antes , cuando intentó atribuir la muerte de un adolescente al Gardasil. Lo triste es que Lyons-Weiler fue alguna vez un científico de buena reputación (o al menos no de mala reputación, que yo sepa), quien durante su carrera previa a la antivacunación dirigió dos núcleos bioinformáticos diferentes, uno en la Universidad de Massachusetts en Amherst y el otro en la Universidad de Pittsburgh, el último de los cuales cerró en 2014. Desde entonces, se ha dedicado a la pseudociencia antivacunación, incluso llegando a formar un instituto que denominó Instituto para el Conocimiento Puro y Aplicado (IPAK, por sus siglas en inglés), que es el nombre más arrogante para un instituto que jamás he escuchado. IPAK no sólo se dedica a la "ciencia" antivacunación, sino que éste parece ser su enfoque principal en comparación con otros. Desde entonces, Lyon-Weiler ha luchado con Leslie Manookian por el título del Más Antivacunas, apareciendo en paneles de antivacunas con Del Bigtree, Gayle DeLong, Sherri Tenpenny y Toni Bark y, al parecer, ayudando al pediatra antivacunas Paul Thomas a llevar a cabo un estudio de "vacunados contra no vacunados".

Por lo tanto, Lyons-Weiler sabe mucho, y realmente debería saber lo suficiente como para entender que las que las que tiene sobre el estudio son irrelevantes, salvo una, que los autores del estudio reconocieron explícita y abiertamente. Sin embargo, algo en la postura antivacunas lleva a científicos competentes a aceptar análisis que en sus vidas pasadas habrían reconocido inmediatamente como tonterías. Nada de eso impidió que Lyons-Weiler titulara su publicación en el blog "Un estudio más, 'sólo de genes', altamente desprovisto de ética y socialmente irresponsable, no demuestra que el autismo sea 80%"genético". Por extraño que parezca, Lyons-Weiler habla principalmente del artículo de WebMD que discutí anteriormente, en lugar del estudio real:

El artículo omite el hecho de que el último y más reciente estudio, como los estudios anteriores, no mide realmente la contribución de un solo factor ambiental. Si bien el artículo critica a los "antivacunas", el estudio ignora el estado de vacunación de los involucrados en el mismo. El mantra de muchos estudios que nunca muestran asociación se ha atenuado con una interpretación madura, responsable y realista en el contexto de cómo se realizaron esos estudios: restringidos a una vacuna (MMR), y aparte:

 

Ningún estudio ha mostrado. Analizar los datos repetidamente hasta que la asociación positiva "desaparezca". Cambiar los resultados de la revisión post pares, después de la publicacion y en un sitio común (Uno et al). Usar el método más conservador para probar las hipótesis múltiples (Bonferroni) Cambiar los resultados de la revisión post pares, después de la publicación y en un sitio común (Uno et al). Usar el método más conservador para probar las hipótesis múltiples (Bonferroni) Sobre Acondicionar el modelo usando variables múltiples redundantes y altamente colineales. Remover a los pacientes que posiblemente tengan características ASD. "Corregir" por las covariantes relacionadas al ASD. Reducir los tamaños de muestra para reducir la capacidad de detectar asociación. Cambiar el diseño del estudio post facto para ver si la asociación se puede perder. Falla en reportar la asociación inicial Cambiar las variables continuas a discretas(Exposición acumulativa-> "a tiempo" vs "posteriores"

Me pareció divertido que repitiera dos veces una de sus críticas a los estudios de genes del autismo. En cuanto a la corrección de Bonferroni, no entiendo por qué insistie en eso en el contexto de los Modelos de Efectos Mixtos Lineales Generalizados. La corrección de Bonferroni se usa para modelos mucho más simples que éste. En realidad, todo está bastante confuso, una lista de cosas que él piensa que los estudios deberían hacer (corrección de Bonferroni) y lo que hacen que no le gusta (analizar los datos repetidamente hasta que el efecto "desaparezca"). Por supuesto, el último de esos dos ejemplos revela una sorprendente ignorancia estadística ya que, con bastante frecuencia, los datos en bruto revelan un efecto que resulta espurio cuando se realizan los ajustes apropiados para factores de confusión. Aparentemente, al igual que Brian Hooker, Lyons-Weiler prefiere la simplicidad de un análisis sin ajustar que no controla los factores de confusión y proporciona asociaciones falsas positivas entre las vacunas y el autismo.

A continuación, Lyons-Weiler hace una pregunta que a todos los científicos les encanta: "¿Por qué no estudiaron y midieron lo que creo que deberían haber estudiado y medido?" Esto es lo que quiero decir.

Toda su metodología se basa en correlaciones de familia. En el estudio que se está considerando ahora no se midieron los niveles de exposición a pesticidas, las exposiciones médicas en el útero, los antecedentes de tabaquismo, nada ambiental fue medido. Y, sin embargo, de alguna manera los autores del estudio pretenden que pueden estimar el porcentaje de responsabilidad de los factores ambientales. ¿Cómo pretenden lograr semejante hazaña?

Eso es sólo una distracción. Recuerde: si estima con precisión el porcentaje de riesgo genético, lo que queda debe incluir los factores de riesgo ambientales. No hay que medir la exposición a todos y cada uno de los posibles factores de riesgo ambiental.

Lyons-Weiler hace una crítica válida pero, como es su costumbre, se aleja con ella del precipicio del ridículo sin darse cuenta de que los propios autores enumeraron esto como una limitación de su estudio, a saber: que podría haber interacciones entre la genética y el medio ambiente. Naturalmente, él supone que dichas interacciones abrumarían el componente genético.<

Atribución CC BY